胰腺导管腺癌新发现，德国MB支原体qPCR检测试剂盒助力生物药研发

生物类癌症治疗药物在上市前，需要进行严格的支原体放行检测，确保药物生产过程无支原体污染。德国MB支原体qPCR检测试剂盒、支原体检测标准品，支原体DNA提取试剂盒，通过欧洲药典方法学验证，灵敏度高、特异性强。

胰腺导管腺癌(PDAC)预后较差，5年总生存率约为11%。与这种不良预后相关的一个关键特征是这些肿瘤发生的复杂肿瘤微环境(TME)。PDAC TME由致密纤维间质(结缔组织增生)和异质细胞群(如癌症相关成纤维细胞、神经元)组成。这些因素加上血管灌注不良，使营养物质可及性降低，促进肿瘤内缺氧，减少免疫细胞的浸润。许多研究表明，PDAC细胞在严峻的TME中通过重编程其代谢和依赖清除途径(如自噬、巨噬作用)而茁壮成长。尽管过去十年在燃料源使用和PDAC动态代谢方面取得了进展，但我们还没有有效地将这些知识转化为临床相关的治疗干预措施。

谷氨酰胺(Gln)在细胞代谢中具有多效性作用。例如，Gln的碳骨架有助于三羧酸(TCA)循环的中间体。这个过程是由谷氨酰胺酶(GLS)介导的，它将谷氨酰胺转化为谷氨酸(Glu)。谷氨酰胺衍生的谷氨酸通过谷氨酸脱氢酶活性或转氨酶活性(如天冬氨酸转氨酶、谷氨酸草酰乙酸转氨酶 (GOT1)和GOT2)进一步转化为α-酮戊二酸(AKG)。AKG进一步用于生成其他TCA循环中间体、脂质和还原等量物。谷氨酰胺的酰胺氮为几种代谢物的生物合成提供氮，包括氨基酸、己糖和核苷酸。我们小组之前的研究表明，PDAC细胞通过GOT1和GOT2的转氨化反应活性优先代谢Gln，以维持烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸库，支持肿瘤生长和氧化还原平衡。

为了针对这种代谢依赖性，我们之前在胰腺癌模型中测试了GLS的抑制作用。虽然GLS抑制能在体外短暂地降低细胞增殖，但对多种体内PDAC模型无效。阻力是由全球代谢重新布线驱动的，导致燃料来源使用和下游代谢通量的变化。我们假设，更广泛地抑制谷氨酰胺代谢可能会提高疗效，并防止导致耐药性的快速代谢重新布线。使用Gln类似物，如6-重氮-5-氧-l-去甲亮氨酸(DON)，它与Gln代谢酶共价且不可逆地结合，将广泛抑制Gln代谢，而GLS抑制仅阻断Gln衍生的Glu的使用。DON特异性地抑制Gln被用于生成己糖胺(通过谷氨酰胺-果糖-6-磷酸转氨酶)、嘌呤(氨基磷酸基基转移酶或甲酰基甘酰胺核糖核苷酸氨基转移酶)、嘧啶和glu。DON在癌症患者中进行了测试;然而，这些研究都失败了，因为这种药物的药理特性差，而且对胃肠道有毒性。为了克服这些限制，最近的研究导致了sirpiglenastat (DRP-104)的产生，这是一种DON的前药物版本，可以绕过DON的毒性，同时保留DON的共价和不可逆特性16,17,18,19。早期临床试验正在检查DRP-104作为单一药物或与免疫检查点抑制剂联合治疗头颈部非小细胞肺癌和鳞状细胞癌的疗效。

在近日的一项研究中，科研人员证明了DON和DRP-104都通过全局损害Gln代谢导致PDAC代谢危机，导致增殖显著减少。

相关研究发表在《Nature》子刊上，文章标题为：“Targeting pancreatic cancer metabolic dependencies through glutamine antagonism"。

此外，科研人员观察到，在几种体内PDAC模型中，使用DRP-104作为单药治疗，肿瘤生长明显减少。对drp -104治疗的肿瘤的分析显示细胞外信号调节激酶(ERK)信号的增加。在机制上，我们发现ERK信号作为一种代偿机制，通过上调几种受体酪氨酸激酶(RTK)受体，如Axl和ErbB家族成员，而增加。在同基因PDAC模型中，DRP-104和一种MAP激酶(MAPK)/ERK激酶1和2抑制剂联合治疗可提高生存率。这些临床前结果表明，广泛靶向Gln代谢可能为PDAC提供另一种治疗途径。