新研究揭秘：12次肿瘤的幸存者，德国MB试剂助力科研

非整倍体在自发流产中很常见，在肿瘤细胞中几乎普遍存在。然而，在人类中，导致染色体不稳定性的生殖细胞突变很少见，而且会导致临床和遗传异质性综合征。这些患者的特点是存在斑驳的非整倍体，主要是三体和更少见的单体，并且不同细胞和组织中受影响染色体的分布不一致。

以染色体不稳定性为特征的人类疾病通常与与细胞分裂有关的基因突变有关。与中心体和微管动力学、染色体形态和着丝粒功能相关的基因突变影响了大多数原发性小头畸形患者，不同的凝露蛋白亚单位和相关调节因子的改变导致了多种称为凝露蛋白病的病理变化。然而，在这些病理中只偶尔观察到非整倍体。

另一方面，斑驳的非整倍体（MVA）通常与纺锤体装配检查点（SAC）的组分突变相关，SAC是一个多基因网络，与其他生物过程一起，控制着染色体在细胞分裂中精确的分离，并允许从中期到后期的有序细胞周期进程。SAC监测着丝粒在染色体上的两极附着情况，如果有丝粒没有附着，就会延迟进入后期。这是通过形成由BUBR1、有丝分裂阻滞缺陷2（MAD2）、BUB3和CDC20组成的有丝分裂检查点复合物（MCC），以及随后对负责促进后期的复合物/环酶（APC/C）的抑制来实现的。SAC缺陷导致染色体在存在未附着染色体的情况下分离，生成具有异常染色体数的子细胞。在患者中，这些变化与多样化和非特异性表型相关，通常包括围产期和产后生长迟缓、眼部和面部异常、发育迟缓和智力障碍。

尽管非整倍体在人类肿瘤中普遍存在，但染色体不稳定性在肿瘤发生或抑制中的作用程度尚不清楚。癌症易感性不是小头畸形或凝露蛋白病患者的普遍特征。MVA与某些儿童恶性肿瘤（如横纹肌肉瘤、威尔姆斯瘤和白血病）的增加有关，尽管这些肿瘤只出现在MVA的某一子集中，并且有人建议特定的MVA相关突变会影响肿瘤的进展。MVA患者的常见特点因此是智力障碍和生长迟缓，伴或不伴有小头畸形和肿瘤。

近日，研究人员在《Science Advances》上发表了一篇标题为：“Biallelic germline mutations in MAD1L1 induce a syndrome of aneuploidy with high tumor susceptibility"的研究报告，研究中描述了MAD1L1的双等位基因突变在肿瘤中的意义。

MAD1L1产物MAD1是有丝分裂检查点的必需组分，最初被确定为在有丝分裂毒素存在下所需的蛋白质。MAD1将MCC组分MAD2招募到未附着的着丝粒上，从而促进MCC的形成和APC/C的抑制。缺乏Mad1l1在小鼠早期发育阶段是致命的，且人类中尚未描述MAD1L1基因的生殖细胞致病突变。

研究中的这位患者表现出双等位基因突变，这些突变以杂合方式存在于她的父母身上。该患者在36岁之前发展出12种肿瘤，包括5种恶性肿瘤。细胞研究表明，外周血细胞中存在SAC功能缺陷，伴随高水平的非整倍体（30％至40％）。单细胞转录组学研究分析了具有生殖细胞染色体不稳定性的个体中非整倍体的分子后果。这些研究表明，非细胞自主性炎症反应与非整倍体相关，并确定了具有选择性非整倍体和特定功能或生理上或临床上相关的前恶性特性的小细胞群体。

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