基因编辑治疗疾病新研究，德国MB助力分子实验

基因编辑技术的发展，为治疗多种疑难杂症提供了可能。基因编辑技术相关的基础研究，需要对实验环境进行控制，尽可能减少实验环境中的DNA、RNA污染，保证实验的稳定性。

SMA是婴儿死亡的主要遗传原因。

SMA是由SMN1基因纯合缺失后运动神经元存活蛋白不足引起的。一个密切相关的基因SMN2与SMN1的不同之处在于外显子7的C6T替换(即6位的C-to-T转换)导致截断SMNΔ7蛋白，无法补偿SMN1的损失。最近批准的两种SMA药物通过剪接异构体开关部分恢复SMN蛋白水平。第三种药物使用病毒基因互补来恢复SMN水平。

虽然这些已批准的药物上调SMN水平可以有效治疗SMA，但目前的治疗方法绕过了SMN的内源性调节，不能恢复SMN水平，并且需要重复给药或可能随着时间的推移而消退。一种一次性的、长效的治疗方法可以恢复内源性基因表达并保留原生SMN调控，这可能会解决现有SMA治疗方法的这些局限性。

SMN2的基因组编辑存在于所有SMA患者中，可以使SMA的一次性治疗恢复正常的SMN转录物和蛋白质水平，同时保留其内源性调节机制。研究人员开发了针对内源性SMN2的一次性基因组编辑方法，可将SMA细胞和小鼠模型中的SMN蛋白丰度恢复到正常水平，并挽救疾病表型。研究人员测试了79种碱基编辑和核酸酶策略，这些策略修改了SMN2中5个转录后和翻译后调控区域，以提高SMN蛋白水平。

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相关研究发表在《Science》，文章标题为：“Base editing rescue of spinal muscular atrophy in cells and in mice"。

尽管碱基编辑介导的拯救时间与Δ7SMA小鼠的理想拯救时间不一致，但AAV9-ABE治疗在寿命和运动功能方面取得了实质性改善。与nusinersen联合治疗可使Δ7SMA小鼠恢复，类似于症状前SMN水平上调。对人类来说，治疗窗口期要长得多。因此，研究人员预计AAV9-ABE可以作为SMA患者的独立治疗实现症状前拯救。该研究还证明了碱基编辑与nusinersen的兼容性，这可能为未来的临床应用提供信息。总之，这些发现支持碱基编辑作为SMA的未来一次性治疗的潜力，它可以恢复天然SMN的产生，同时保留SMN表达的内源性调节机制。

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