SYK协调神经退行性疾病中的神经保护小胶质反应

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近日，细胞学研究再神经退行性疾病的研究中再立战功。

神经退行性疾病，如阿尔茨海默病(AD)，是可能随着人口老龄化而流行的主要公共卫生问题。一般来说，神经退行性疾病被认为是由中枢神经系统(CNS)中β淀粉样蛋白(Aβ)或髓磷脂碎片等神经毒性物质的积累所驱动的。神经毒性物质的积累被认为会导致神经元损伤和死亡，最终可能导致各种形式的神经功能障碍，包括认知能力下降、运动异常、精神障碍和抑制能力丧失。

越来越多的证据表明，作为中枢神经系统的专业吞噬细胞，小胶质细胞在确保神经退行性疾病发病机制中适当遏制和清除神经毒性物质方面起着至关重要的作用。的确，人类全基因组关联研究(GWAS)表明，小胶质细胞受体突变与几种神经退行性疾病的发展有关。

值得注意的是，来自AD患者和神经退行性小鼠模型的新证据已经确定了TREM2、CD33和CD22在疾病进展中的关键作用。尽管人们对靶向这些受体治疗神经退行性疾病越来越感兴趣，但目前我们对这些受体影响疾病发病机制的主要下游信号分子和效应机制缺乏了解。识别协调神经保护小胶质细胞功能的细胞内介质将有助于发现可以靶向治疗神经退行性疾病的新途径，也将为神经退行性疾病的病理病理学提供新的见解。此外，针对主要共享的细胞内信号通路可能比单独针对单个受体更有效。

近日的一向研究中，研究人员探讨了细胞内信号分子脾酪氨酸激酶(SYK)在神经退行性疾病期间是否参与协调小胶质细胞的神经保护功能。SYK广为人知的可能是它在先天性免疫细胞上表达的c型凝集素(CLEC)受体下游的保护性抗真菌免疫反应中发挥的关键作用。此外，SYK已被确定为指导TREM2、CD33和CD22受体下游信号和效应器功能的中心激酶。围绕a β和其他形式的神经毒性物质的小胶质细胞中SYK的激活激发了研究人员对描述SYK是否是神经退行性疾病中小胶质细胞反应的关键调节因子的兴趣。尽管SYK调节Aβ和tau生物学的能力已经在之前的体外研究中进行了探索，这些研究使用了永生化CNS系和具有良好脱靶效应的药物制剂，SYK影响体内小胶质细胞反应和神经退行性疾病发病机制的程度目前尚不清楚。

研究表明，小胶质细胞特异性缺失SYK导致Aβ沉积水平升高，加剧神 经 bing理和认知障碍的5xFAD AD小鼠模型。研究人员进一步证明，SYK在小胶质细胞对Aβ的压实和吞噬以及AKT/ gsk3 β-信号通路的调控中起关键作用。有趣的是，研究发现SYK是疾病相关小胶质细胞(DAM)表型获取的关键细胞内调节因子，并进一步表明clec7a诱导的5xFAD小鼠SYK的激活促进了a β的清除。此外，研究发现SYK对小胶质细胞的神经保护作用在脱髓鞘疾病的背景下被复制。总的来说，这些发现将SYK定义为神经退行性疾病中神经保护性小胶质细胞反应的中心调节因子